硫酸氯吡格雷片处方工艺研究

硫酸氯吡格雷片是用于干预心血管事件发生的新一代抗血小板药物，在临床上主要用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件：
　　·心肌梗死患者（从几天到小于35天），缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。
　　·急性冠脉综合征的患者
　　-非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。
　　-用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联用，可合并在溶栓治疗中使用。

在完成经皮冠状动脉介入术后植入支架的患者和其他抗凝药物如利伐沙班等连用具有较好的疗效，在临床上广为应用，极大地提高了安放支架后患者的生活质量，较大程度上减少了心血管事件的发生。

硫酸氯吡格雷片（波立维）为法国赛诺菲公司的原研药，在中国长期占有75%的市场份额，并获得超过100亿美元的利润，患者基数巨大，有着强有力的市场潜力，距今已有石药集团，信立泰基团，乐普基团通过了硫酸氯吡格雷片国产仿制药的一致性评价，未来抗血小板药物的市场活力依然强劲，本课题旨在对硫酸氢氯吡格雷片的工艺流程进行研究，解决相关技术难点为后期放大生产奠定基础，为患者提供更多药物选择。

在进行硫酸氯吡格雷片国产仿制药的处方工艺研究的过程中，由于该药物为口服固体制剂所以溶出度参数为主要指标，所以在进行处方分析的过程中，为了确定合适的辅料我们选用了雷贝拉唑(1)作为API参照原研处方选取与雷贝拉唑相容性好，并利于药物溶出的几种辅料进行实验，实验方法为：正交试验，以片剂的硬度，溶出度作为选择依据，按照其中某一处方所制得的硫酸氯吡格雷小试片与市售样品溶出度指标接近，达到了预期效果，可进行放大实验。对于其制粒工艺的筛选在工艺流程中也有着重要的意义，由于CPG原料不稳定(2)，在制备过程中易发生晶型转变，由无定型Ⅰ型转成Ⅱ型，以及杂质超标等问题，所以制粒工艺的选择尤为重要，目前采用直接压片(3)，滚压制粒，熔融制粒这三种方法进行实验，在进行片剂的溶出度，脆度，硬度等参数测定之后，熔融制粒的熔融法所得片剂脆碎度和片重差异均小 ,压片推片力小, 片芯表面光洁 , 这是因为熔融制粒中 PEG6000 (4)作为熔融黏合剂比例较大,可促进润滑。此外,熔融 颗粒粒径分布窄 , 约 80%颗粒集中在 24 ～80目之间,具有较好的成药性及放大生产可能性。参考赛诺菲原研药波立维的处方组成见表一(5)。

其有关物质的测定方法(6)：利用高效液相色谱，制备对照品溶液，（原研药）和供试品溶液，精密称量各10微升注入色谱柱供试品溶液记录的色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰 面积计算，杂质Ⅰ不得超过0.5％，杂质Ⅲ不得超过1.0％；其他 单个杂质及杂质总和以CB为对照品、以氯吡格雷峰面积计 算，并将结果乘以0.766，其他单个杂质不得超过0.2％，除杂质 Ⅱ的杂质总和不得超过1.5％。溶出度的测定方法：溶出度检测方法参考2010年版《中国药典》（第二增补本） CB片溶出度项[3]。取样品，照溶出度测定法桨法，以pH 2.0盐

酸盐缓冲液1 000 ml为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作。 经30 min时，取溶液滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质 定量稀释制成每1 ml中约含氯吡格雷25 mu;g的溶液，作为供试 品溶液；另取CB对照品，精密称定，加甲醇使溶解，用溶出介 质定量稀释成相同质量浓度的溶液。取上述两种溶液，照紫 外-可见分光光度法于240 nm波长处测定吸光度，计算溶出度。再利用正交试验优化处方，由于CB在pH 2.0的盐酸盐缓冲液中溶解性好（1 g样品可完全溶解于10 ml溶剂中），且经过多批样品的溶出度检测，发 现片子崩解时主药已基本完全溶出。采用滚压干法制粒工艺，选用L9正交表，以直接影响CB片黏冲情况和溶出度测定条件下的崩解时间的主要指标，即崩解剂L-HPC用量（A）、 氢化植物油用量（B）、PEG6000用量（C）为因素，每个因素取3 个水平。通过以上药用辅料的选择，制粒工艺的确定，溶出度(7)等片剂参数的测定，硫酸氯吡格雷片的制备工艺有了初步的规律可循。

我国是仿制药大国(8)，用药人口多，但是人均经济却不能达到发达国家水平，进口原研药价格昂贵，普通人民群众承担困难(9)，目前医保报销难度加大，让更多人民，尤其是慢性病患者用上经济实惠好用的国产仿制药迫在眉睫(10)，所以本课题对于帮助更多人解决或者缓解心血管疾病的发生有着重要意义(11)，并且，对于高端仿制药，在原研药的基础上进一步提高生物利用度，减少给药次数，缩小药片体积，增加患者依从性(12)，是我们现在着力攻克的目标，提升化学仿制药的质量，紧跟国家一致性评价的步伐(13)，虽然会投入更多的资金，但是更接近原研药疗效的硫酸氯吡格雷片会是临床医生大力推荐的品种，无论是从市场利润，还是公司人文道德都是极有利的。

在未来国产仿制药依然会活跃在国际舞台(14)走出国门，经FDA(15)认证的药物会越来越多，更多物美价廉的药物，惠及更多人种，是我们做仿制药的初心所在。

1. 姜翠红. 硫酸氢氯吡格雷片处方工艺研究. 科技创新与应用. 2015;(19):40.

2. Chen X, Guo W, Skiba AN. ℱlt;subgt;Ƭlt;/subgt;-Embedded and ℱlt;subgt;ƬPhi;lt;/subgt;-Embedded Subgroups of Finite Groups. Algebra and Logic. 2015;54(3).