马杜霉素铵乳剂的制备与评价文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

鸡球虫病是一种严重危害养殖业的流行性急性寄生虫病。它是由艾美耳属(Eimeria)中的一种或多种球虫寄生于鸡肠上皮细胞内所引起的。患病的主要特征是禽畜体重降低、饲料转化率下降、还伴有贫血和血痢的并发症。据统计，现阶段球虫病的发病率高达80%～100%，病死率达20%～30%。全世界因球虫病所造成的损失每年约10多亿美元，在我国球虫病所造成的经济损失以及用于防治的费用在6亿元人民币以上。使用化药是目前预防和控制鸡球虫病的主要策略之一。目前用于防治球虫病的药物种类有很多，主要有聚醚类离子载体抗生素、三嗪类药物、二硝基类药物和磺胺类药物几大类，其中聚醚类离子载体抗生素因其独特的抗球虫机理使球虫不易产生耐药性而得到广泛应用。

马度米星铵是用药量最小的聚醚类药物，具有抗球虫谱广，抗球虫作用强，见效快，不易产生耐药性等特点。但是其给药安全范围较窄，市售预混剂的最佳拌饲剂量为5g/t，用量超过6g/t时就出现生长抑制、饲料转化率下降等中毒现象。马度米星在自然状态下是一种游离酸，以铵盐形式存在较稳定。其分子结构中有一个羧酸基团和多个醚键，在溶液中可以选择性的与碱金属阳离子，主要是钠离子和镁离子形成脂溶性的络合物，提高了药物透过细胞膜的能力。药物进入球虫细胞后，因为其携带了大量的碱金属离子从而改变球虫细胞内、外离子的平衡，导致球虫细胞电解质代谢紊乱，最终因能量耗尽或细胞吸水破裂而死亡。

马度米星铵市售剂型主要有传统的预混剂和溶液剂两种。其中预混剂存在较难混匀、无法精确给药的问题，易造成禽畜中毒，且对饲料质量要求较高而增加了成本；市售溶液剂是由大量的有机溶剂配制而成，毒性较大，并且稀释稳定性差易出现药物析出等问题。因此，开发安全可靠、价格低廉、治疗作用强、稀释稳定性好、给药顺应性高的聚醚类药物新剂型是目前研究的主要方向。

二、解决方案

针对市售剂型存在的问题，本课题通过制备一种纳米乳制剂来解决上述问题。纳米乳的粒径在1～100nm之间，是由油相、表面活性剂、助表面活性剂、水相按适当比例制得的均相分散体系。常用的制备方法有高能乳化法和低能乳化法两种。纳米乳不仅能大大提高难溶性药物在水中的溶解度，而且因其粒径小有利于药物在体内的吸收从而提高生物利用度。尚朋朋^[1]将纳米技术应用于三嗪类抗球虫药物地克珠利，开发出了地克珠利纳米乳并对其稳定性、安全性和生物利用度进行了考察，结果表明纳米乳制剂与市售剂型相比在提高地克珠利溶解度的同时还能显著改善地克珠利的生物利用度。刘安刚^[2]采用低能乳化法将兽用抗菌药物氟苯尼考制备成纳米乳，成功解决了氟苯尼考水溶性差、生物利用度低、给药剂量大、药物残留高等缺陷。张志美、沈志强等^[3]制备的妥曲珠利纳米乳制备工艺简单、稳定性好，提高了药物的溶解度、延长了药物作用时间。但是，上述均采用低能乳化法制备，不能适应工业化大生产的需要。

本课题拟通过高压均质法制备难溶性聚醚类药物马度米星铵纳米乳剂，目的是为了提高难溶性药物马度米星铵盐在水中的溶解度，促进药物在胃肠道的吸收，降低药物对胃肠道的刺激使用药安全性大大提高。拟制备的乳剂与传统的兽药预混剂相比，可以无限稀释同时保证剂量准确且使用方便，可以饮水给药，提高了给药顺应性，避免了市售预混剂难以混匀和给药剂量难以控制所引起的毒副作用。与传统的兽用溶液剂相比，拟制备的乳剂不添加任何有机试剂，大大降低了毒性，符合人体和禽畜类用药安全性要求。本研究拟采用安全无毒、生物相容性高的脂质作为油相，在大大增加药物溶解度的同时还可以给禽畜提供营养，提高饲料转化率。本实验拟采用的乳化剂为非离子表面活性剂，具有毒性低、刺激性小、乳化能力强等优点。本课题纳米乳剂拟采用传统的机械法制备，先使用高速分散制得初乳再经过高压均质得终乳，工艺流程简单，适合工业化大生产。

综上，本课题拟利用纳米技术研制出一种安全高效、无毒副作用的新型兽药纳米乳剂，提高药物的溶解度，改善给药顺应性，解决传统兽药剂型单一，给药途径少，生物利用度低、毒副作用大等缺点，为现代化禽畜类新剂型的研发提供指导意义。

三、研究方法