STING 调控血管平滑肌细胞表型转化在动脉粥样硬化中的作用及机制研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一：研究问题

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种发生在动脉血管壁的慢性炎症性疾病。普遍认为这是由脂质沉积、内皮功能紊乱、巨噬细胞过度激活及血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）异常增殖等因素引起的复杂的病理过程。在AS这一病理生理过程中，血管平滑肌细胞发挥重要的角色。在正常的血管下，VSMC表现为收缩型表型，参与调控血管的收缩和舒张功能和维持正常血压。在病理状态下，血管受到损伤刺激，血小板源生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、转化生长因子（transforming growth factor-beta;，TGF-beta;）、白介素-6（lnterleukin，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、血管紧张素Ⅱ （angiotensin Ⅱ，AngⅡ）等激活细胞内信号转导通路，使VSMCs由稳定的收缩表型向具有增殖特征的合成表型转化，导致VSMCs异常增殖，参与AS发生与发展。但是，其分子机制尚未阐明。因此，深入研究血管平滑肌细胞表型转化在动脉粥样硬化的病理机制具有重要的意义。

干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）是一种普遍表达于哺乳动物体内的定位于内质网膜上的重要接头蛋白。当微生物（细菌、病毒、寄生虫等）DNA入侵宿主细胞后，环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）与异常出现在胞质的DNA直接结合，cGAS二聚体化，并经历构象变化，催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP，GAMP），cGMP作为第二信使与STING结合，招募并活化细胞内的TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TKB1），进而磷酸化并激活干扰素调节因子3（Interferon regulatory factor 3，IRF3），诱导Ⅰ型干扰素和促炎性细胞因子的产生，从而清除入侵的病原微生物。现有研究已证实STING不但在微生物诱导的天然免疫反应中扮演重要角色，还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理生理过程。而本课题拟对STING通路在AS进程中产生的作用及机制进行探索，拟对STING通路进行以下2个方面的研究任务：

（1）明确STING是促进血管平滑肌细胞表型转化的新机制；

（2）阐明STING/TBK1/IRF3通路引起血管平滑肌细胞表型转化，从而参与AS发生，将STING作为药物分子新靶标，为研发AS新药物提供新的理论依据。

本项目的开展，有望阐明“STING调控血管平滑肌细胞表型转化在动脉粥样硬化中的作用及机制研究”。以STING这一新的切入点，揭示STING引起血管平滑肌细胞表型转化的新机理，为STING作为药物分子新靶标研发防治AS疾病新药物提供新的理论依据。

二．研究手段

本课题拟培养原代小鼠胸主动脉血管平滑肌细胞，利用Cre/LoxP系统构建ApoE-/-TMEM-/-动脉粥样硬化小鼠模型，采用Western Blot、q-PCR、免疫荧光、免疫组化、HE、油红染色、免疫共沉淀等方法进行研究任务。

三．文献综述

STING是调节固有免疫的一个重要分子，细胞质中异常双链DNA激活STING，进而引发一系列级联反应，导致炎性细胞因子的产生。因此，STING与多种疾病密切相关，是一个很有潜力的药物靶点。近年来，STING通路在肿瘤免疫、自身免疫性炎症等方面的研究有了大量进展。

1. STING通路在肿瘤发展中的作用

在肿瘤发展过程中，肿瘤来源的DNA，如死亡肿瘤细胞的DNA、微核、胞质染色质片段、游离端粒DNA等，可以激活STING通路，诱导细胞衰老、炎症和抗肿瘤免疫，对肿瘤的发展具有不同的作用。

肿瘤细胞中激活的STING通路能产生抗肿瘤免疫效应，也可以直接诱导细胞凋亡[1]。而在抗原提呈细胞中的STING通路，加强了抗原提呈细胞的交叉递呈，促进T细胞激活和Ⅰ型干扰素的产生，从而引起肿瘤消退[2]。