一、课题背景
替米沙坦（Telmisartan），化学名称为 4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，其他名称：弥卡斯，Micardis。商品名为美卡素、沙汀宁、邦坦，等。由(德)Boehringer Ingelheim 公司开发, 1999 年 2月首次在美国上市, 2000 年2月在英国上市，2004年国内仿制品陆续上市。[1-2]
替米沙坦为一长效、高效、低毒的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂。可高选择性地作用于血管紧张素 ATt受体，对AT 受体的作用 强度较之ATz强约20000倍，选择性也高于同类产品。阻断体内合成的血管紧张素Ⅱ对AT的亲和作用，拮抗由AT激活后所产生的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加、血压上升等生理效应，降低血压，减弱心肌细胞收缩，并阻滞AT作用于肾脏后产生的水潴留[3]。替米沙坦还可逆转由AT，介导的心肌和动脉血管壁平滑 肌增生和肥厚，延缓心肌肥大和肾脏间质纤维化的进程。降低心力衰竭的发病率和病死率。本品作用较氯沙坦强6倍。对血糖、血脂几无影响。[11-12]
高血压是持续血压过高的疾病，会引起中风、心脏病、血管瘤、肾衰竭等疾病，是一种以动脉压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，它有原发性高血压和继发性高血压之分。高血压发病的原因很多，可分为遗传和环境两个方面。在未用抗高血压药情况下，收缩压ge;139mmHg和/或舒张压ge;89mmHg，按血压水平将高血压分为1，2，3级。收缩压ge;140mmHg和舒张压lt;90mmHg单列为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。按起病缓急和病程进展，可分为缓进型和急进型，以缓进型多见。研究显示，近年来高血压发病率呈上升趋势，多数高血压患者伴有脑卒中、冠心病等并发症，严重影响患者的生命和生活质量。第三次全国高血压的抽样调查结果显示，目前中国高血压患者已达1.6亿人，并且有继续增加的趋势。高血压的临床治疗以药物为主。降压药又称抗高血压药。是一类能控制血压、用于治疗高血压的药物。降压药主要通过影响交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮素系统等对血压的生理调节起重要作用的系统而发挥降压效应。降压药又可分为利尿降压药，交感神经抑制药，肾素-血管紧张素系统抑制药，.钙拮抗药，一些中药同样具有降压的作用。[4-5]
替米沙坦可有效控制原发性高血压患者血压，改善患者血管内皮细胞功能并提高动脉弹性，调节患者血脂代谢，且安全性较高。替米沙坦联合一些其他药物来克服降压不稳的缺点已成为一个新的趋势。如以替米沙坦为主治疗高血压的基础上，合理加用地平、洛尔、利尿剂疗效优于单用替米沙坦; 联合使用降压及降脂药在高血压治疗效果方面优于单用降压药，具有广阔的市场前景。[5-6]
替米沙坦作为一种新型降压药物。现有的合成方法仍存在诸多不足,探索替米沙坦及其中间体的合成新工艺,具有重要意义。替米沙坦的合成研究已经有不少文献报道，主要是对替米沙坦（Telmisartan）及中间体的合成工艺进行改进。刘宇等[9-10]以3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化、还原、丁酰化、硝化、还原、环合、水解得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑,在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺缩合,生成的产物再与4′-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯缩合、水解得替米沙坦。该工艺路线较长，对设备及操作要求高，不适宜工艺生产。[7]
通过对替米沙坦(TMST)原料药的合成工艺路线的比较,优化,确定了一条以中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑(简称双咪唑)和4rsquo;-溴甲基联苯-2-氰为起始原料,经过缩合、水解、精制三步合成替米沙坦原料药的工艺路线,三步总收率为70.2%。该工艺路线中的中间体质量稳定,后处理简单方便,另一种主要原料4rsquo;-溴甲基联苯-2-氰价格低,使用辅料少,收率高,更环保,易于产业化。该工艺已经在宜昌天仁药业有限责任公司生产运用。[7-9]
二、要解决的关键问题
1、生产制度设计
制定生产班制、装置生产时间及生产计划进度。
课题毕业论文、文献综述、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
