新型口服降血糖药物GPR40/FFAR1激动剂的设计、合成与活性研究文献综述

一、研究目的

2型糖尿病是一种由于葡萄糖不耐受引起的血糖升高的慢性代谢性疾病，主要是因为胰岛素分泌不足以及胰岛素抵抗所造成。目前，2型糖尿病正困扰着全球将近3亿人口，并且带来一系列并发症，包括心血管疾病、肾衰竭、失明等，严重危害着人们的身体健康。临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素强化治疗的方法来延缓糖尿病进程，然而，这些药物有时无法达到预期治疗效果，且存在诱发低血糖、心血管疾病等副作用。随着对糖尿病的发病机制的深入研究，依据关键靶点作用机制来寻找更加安全有效的口服降血糖药物成为了新的热点。本研究跟踪各大制药企业的最新研究成果，针对近年来发现的新靶点—GPR40/FFAR 1，期望设计并合成一系列具有激动效应的衍生物，旨在寻找具有降血糖活性的先导物及候选化合物。

二、研究背景

近几年来，2型糖尿病治疗主要是以二甲双胍作为一线用药，磺酰脲类药物、二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂和噻唑烷二酮类药物作为二线治疗方法。随着病情的发展，必要时胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物与胰岛素也常用来控制血糖水平。尽管已经建立了一套标准的治疗方法，但是由于目前的药物总是存在着一系列不良反应，比如体重增加和低血糖症（磺酰脲类药物）、胃肠道副作用（双胍类药物）、浮肿与骨质疏松（噻唑烷二酮类药物）等，因此开发新型口服降血糖药物成为医药工作者面临的一个重要课题^[1]{Ahreacute;n, 2009 #61}。在最近几年美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的降血糖药物之中，除了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂药物外，大多数药物的作用机理都是基于GLP-1通路，包括增加GLP-1的水平或者抑制内源性GLP-1降解等。这类药物的一个显著优点是具有血糖依赖性的降糖作用，从而避免糖尿病药物治疗中常见的低血糖症。基于GLP-1机制研发降血糖药物，在一定程度上取得了成功，激励了研究人员对于G蛋白偶联受体家族（GPCRs）的兴趣，期望开发出更加安全有效可控的降血糖药物，因为其和前者具有相似的作用机制。

G蛋白偶联受体40（GPR40），也称为游离脂肪酸受体1（FFAR1），是属于GPCRs的一员，主要分布于胰岛beta;细胞，肠内分泌细胞I、K、L，此外GPR40在脑部也有少量表达^{[2, 3]}。如图1，在胰岛beta;细胞中，中长链不饱和脂肪酸作为内源性GPR40配体与Galpha;_q/11结合，Galpha;_q/11通过GDP-GTP交换被激活，从G蛋白三聚体中分离出来与磷脂酶C（PLC）结合，催化了肌醇三磷酸盐（IP3）的形成。IP3与内质网中的IP3R结合，促进了胞内钙离子的释放，从而增加胰岛素分泌。另一方面，Galpha;_q/11与PLC结合后，增加了甘油二酯（DAG）水平，DAG直接促进胰岛素释放的同时，也通过作用于蛋白激酶D1（PKD1），引起纤维形肌动蛋白（F-Actin）聚合，从而促进胰岛素分泌^{[4, 5]}。一般认为通过DAG通路促进胰岛素分泌的效果要强于IP3通路^[6]。与磺酰脲类药物的不依赖血糖水平的作用机制相比，激动GPR40依赖于血糖水平，可以避免产生低血糖。{Ahreacute;n, 2009 #61}

图1 激动GPR40促进胰岛素分泌的生理途径

GPR40的内源性配体主要有二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、亚油酸，这些内源性配体都包含了羧基官能团，因而发挥生理效应^{[7, 8]}。因此，合成的GPR40激动剂为了模拟内源性游离脂肪酸，需要包括羧基部分和一个疏水链^[9]。如图2，为了模拟内源性游离脂肪酸，研究人员变换了各类基团，对于羧基部分，研究发现羧基与苯环之间间隔两个碳原子效果最佳，因此主要采取了苯丙酸及其生物电子等排体来模拟羧基片段。随着深入研究发现，苯丙酸在人体内可能会受到beta;氧化的影响而代谢，为了避免beta;氧化，很多研究人员在各自设计的GPR40激动剂中，在羧基的beta;位引入一些较小的取代基，或者将其与苯环成环，从而延长药物的半衰期。由于在beta;位引入了取代基或成环，使得beta;位碳原子具有手性，且此位置的手性对生物活性具有一定的影响。另一方面，疏水链常采用单环、双环或者联苯结构，虽然这部分对于激动剂与配体之间的结合影响不大，但是决定了药物的吸收、分布、代谢排泄以及毒性等^[10]。

图2 GPR40激动剂设计思路

对于GPR40激动剂的研发，各个药企已经展开了激烈的竞争，包括日本烟草公司、Piramal、礼来、安进等，其中，日本武田公司的研究走在最前，其研发的GPR40激动剂TAK-875率先进入临床III期研究，也是III期临床中唯一的药物。然而在2013年12月，TAK-875由于肝毒性过大而被破叫停。以下具体介绍目前各个公司的研发进展，如图3：

1、武田公司：TAK-875在此之前被认为是一个极具有前景的药物，EC₅₀ = 14nM，在人体中的半衰期约28-30小时。在早期的临床实验中，TAK-875表现出了优秀的降血糖作用，并且与磺酰脲类药物相比，无论是在糖尿病患者还是在健康受试者身上，都有着更低的低血糖风险。因此开展了为期104周的临床III期试验，并与格列美脲、DPP-IV抑制剂西他列汀作对比。然而最终由于肝毒性的问题，武田公司不得不终止临床研究。