年产120吨化学原料药硫辛酸车间的工程设计文献综述

一、课题背景

硫辛酸（lipoic acid，LA）为淡黄色晶体粉末，其化学名称为1，2－二硫戊环－3－戊酸，分子式为 C₈H₁₄O₂ S₂^[1]，广泛分布于动植物以及微生物的肝脏、肾脏和心脏组织中，最初于 1950年由美国 Reed等人从猪肝中分离提取得到。硫辛酸主要包括DL－硫辛酸(混旋体)、R－硫辛酸(右旋)和S－硫辛酸(左旋)。

硫辛酸的工业化生产中主要以片剂为主，片剂制备的方法通常采用直接压片的方法。硫辛酸在片剂制备过程中极易发生黏冲。从化学结构上来看，硫辛酸具有电子密度较高的封闭五元环状结构，稳定性相对较差。与其他形态的硫辛酸相比，右旋硫辛酸稳定性更低。研究结果表明，较低的能量(光照、温度、溶剂等) 均会导致硫辛酸发生开环反应，导致其生理活性的降低。对于硫辛酸压片制剂而言，压片过程中不可避免的存在升温、加压等操作。升温和加压等操作，一方面导致低熔点药物硫辛酸的发生区域熔融，另一方面诱发其发生开环聚合反应，最终导致片剂制备过程中黏冲的产生和片剂活性成分的降低。针对这些问题，国内外的学者以及硫辛酸制剂公司等通过不断的实验和验证，提出了一些行之有效的方法用以提高硫辛酸的稳定性，延缓硫辛酸压片制剂过程中的黏冲和片剂中活性成分质量分数降低等问题。这些方法主要包括：调节硫辛酸左右旋的比例；控制压片过程中使用的硫辛酸的粒度；改进压片工艺过程中使用的配方；采用流体干燥技术；将硫辛酸经反应制备成盐，通过提高其熔点的方法，改善其压片性能或者对硫辛酸进行包覆处理，制备成硫辛酸和氨基酸的配合物、硫辛酸环糊精包合物、硫辛酸与左旋乙酰肉碱共晶物等^[2]。

硫辛酸自然存在于原核细胞和真核细胞中，它被认为是线粒体的alpha;－酮酸脱氢酶复合物的一个补充，因此是哺乳动物的基本代谢。由于LA的水溶性和脂溶性，外源性LA分布在细胞膜、胞浆和胞外空间。尽管LA被认为是一种抗氧化剂，但它对参与组织损伤和保护的信号转导过程具有调节作用，包括激活AKT磷酸化。口服剂量后，它主要由肾脏排泄。它在肝脏中被广泛代谢，包括高度的首过效应。LA在预防或治疗肝脏、肾脏、心脏和大脑的缺血性损伤方面已被证明是有效的，在德国有口服和非肠道制剂^[3]。

硫辛酸具有以下多种生物学功能：（1）高效的抗氧化剂。硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基、一氧化氮自由基和过氧化亚硝基等自由基和过氧化氢、单线态氧和次氯酸等易于产生自由基的物质，它的还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基和超氧自由基。其次能够与机体氧化过程中起催化作用的Fe² 、Cu² 、Hg² 等过渡金属离子及砷元素络合，进而防止这些金属离子对组织的损伤。而且对V_C和V_E不能修复的、较严重的细胞氧化损伤进行有效修复，由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性使其能到达细胞各个部位起到作用。（2）抗氧化剂的抗氧化剂。硫辛酸及二氢硫辛酸可以激活生物体内其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生V_C、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生V_E。传统的抗氧化剂不仅在溶解性能方面不如硫辛酸，而且抗氧化作用也远低于硫辛酸，如V_C和V_E抗氧化能力仅为硫辛酸的1/400。（3）影响代谢的抗氧化剂，硫辛酸能加速丙酮酸的分解，因此对生物体内的糖代谢产生影响。硫辛酸在生物体内作为酰基的载体于丙酮酸脱氢酶和alpha;—酮戊二酸脱氢酶中参与三羧酸循环，在alpha;—酮酸氧化和脱羧过程中起偶联酰基转移和电子转移作用，影响糖类分解，增加细胞的能量储藏^[4]。

硫辛酸能减弱氧化应激、促进糖代谢、减少对胰岛素的抵制、增加人体能量ATP的产生，对糖尿病及其并发症如糖尿病性神经病症状、糖尿病性白内障等起到治疗和预防的作用。而且硫辛酸作为线粒体的营养物质，能保护视网膜色素上皮细胞，从而可作为药物辅助成分，有效治疗和预防老年性视网膜黄斑病变，防止患者失明，使得全球每年大约2000至2500万患有老年性视网膜黄斑病变的人看到希望。

硫辛酸对治疗和预防急性肝炎、肝硬化与肝昏迷、脂肪肝等肝脏疾病，减轻缺血再灌注损伤，防治重金属离子中毒亦有良好效果，对亚急性坏死性脑脊髓炎，链霉素和卡那霉素引起的中毒性和噪音性内耳重听症等疾病有一定的治疗作用^[5]。更重要作用的是可以用来修饰低分子量聚乙烯亚胺介导体外基因转染无毒高效-分子药物，为开发靶向性、生物相容性和高效的基因传递载体奠定了良好的基础^[6]。如今的硫辛酸已经被美国日本等批准为食品和保健品的功能成分，在世界范围内广泛应用于营养饮料、运动员用矿泉水等饮料中。因为它有缓解疲劳，延缓衰老与美容养颜等多种功效。

2018年全球硫辛酸（含颗粒硫辛酸，高纯无溶剂硫辛酸，R-硫辛酸等）市场容量约1200-1500吨/年；另外，相关中间体及衍生物（含6,8-二氯辛酸乙酯，R-硫辛酸氨基丁三醇盐等）市场容量600到1000吨。总体，硫辛酸系列产品市场容量合计1800吨到2500吨，年均复合增长率10%。

硫辛酸在国内主要作为药物制剂用于治疗糖尿病神经病变并发症，尚处于起步阶段，国内消费量约占全球总消费量的5%左右。2015年，硫辛酸药物在抽样医院销售额将近4.3 亿元，近五年的复合增长率42.5%。

二、要解决的关键问题